Co kdybychom mohli léčit nemoci na vyžádání?
📊 Souhrn
Janice Chenová ve své přednášce na TEDx představuje revoluční potenciál technologie CRISPR v oblasti léčby genetických onemocnění. Vysvětluje, jak tato technologie umožňuje přesné úpravy DNA, což by mohlo vést k léčení nemocí na vyžádání. Uvádí příklad dítěte s nebezpečně vysokou hladinou amoniaku v krvi, kterému byla pomocí personalizované CRISPR medicíny opravena genetická chyba. Chenová zdůrazňuje, že CRISPR funguje jako programovatelný editor, který dokáže opravit genetické “překlepy” způsobující nemoci.
Nicméně, výzvou zůstává doručení CRISPR molekul do správných tkání a orgánů v těle. Chenová popisuje dva hlavní systémy doručení: lipidové nanočástice (LNP) a adeno-asociované viry (AAV). LNP jsou jako nákladní lodě, které mohou nést velké náklady, ale obvykle směřují do jater. AAV jsou jako drony, které mohou doručit menší náklady do specifických buněk. Chenová a její kolegové vyvinuli ultra-kompaktní CRISPR systémy, které jsou dostatečně malé, aby se vešly do AAV, což otevírá nové možnosti pro genovou terapii. Závěrem zdůrazňuje, že i přes výzvy se medicína blíží světu, kde bude léčení nemocí realitou.
📝 Přepis
Představte si, že jste novopečená maminka, která poprvé drží v náručí svého krásného novorozence. Ale jen pár minut po jeho narození si lékaři všimnou něčeho znepokojivého a nařídí sérii testů. Najednou se vaše radost střetne se strachem a nejistotou. Lékaři se vrátí s několika znepokojivými zprávami. Hladina amoniaku u vašeho dítěte je nebezpečně vysoká. A jak se noří hlouběji, všimnou si něčeho zcela neobvyklého. Jen jedno písmeno mimo v jeho DNA vytvořilo vadný enzym, který zabraňuje jeho tělu bezpečně rozkládat bílkoviny. Bez tohoto enzymu se v jeho těle hromadí toxické hladiny amoniaku, které ohrožují jeho mozek, jeho játra a jeho život.
Jediná možnost: Transplantace jater
Prozatím je jedinou léčbou transplantace jater, která ale vyžaduje, aby vaše dítě bylo starší a aby byl dárce orgánů. Čím déle čekáte, tím nemocnější vaše dítě bude. Ale co kdybychom nemuseli čekat? Co kdybychom mohli přesně opravit tuto jedinou chybu v jeho DNA? Co kdybychom místo pouhého léčení symptomů mohli léčit nemoci na vyžádání?
Závod s časem: Vývoj personalizované CRISPR medicíny
Během několika následujících měsíců vědci závodí s časem, aby vyvinuli personalizovanou CRISPR medicínu, která by opravila přesnou mutaci v DNA vašeho dítěte, obnovila funkční enzym a zastavila smrtelnou metabolickou poruchu. To zahrnuje testování a výrobu léku nebývalou rychlostí, aby se zajistilo, že je bezpečný a funguje včas, aby zvládl stav vašeho dítěte. Nakonec si vědci myslí, že našli řešení.
Vaši lékaři vám řeknou: “Věříme, že jsme vyvinuli personalizovanou CRISPR medicínu, která je navržena tak, aby fungovala přesně pro vaše dítě, a věříme, že to vyřeší základní příčinu jeho nemoci. Ale nikdy předtím to nebylo na nikom testováno.” Najednou máte dar času. Udělali byste pro své dítě cokoliv a rozhodnete se, že nejlepší možný scénář je vyzkoušet vlastní genovou terapii. V pouhých 6 měsících vaše dítě dostane první infuzi. V 10 měsících se vašemu dítěti daří dobře. Dosahuje svých vývojových milníků, každým dnem sílí a konečně se může vrátit domů.
Příběh malého KJ
Toto je příběh malého KJ, který teprve začátkem tohoto roku obdržel první personalizovanou CRISPR medicínu na světě, vyvinutou týmy z několika institucí vedenými Dr. Kyunem Musunurem a Dr. Rebeccou Aarons Nicklaus. Jsem tak šťastná, že se mohu podělit o to, že teprve začátkem tohoto týdne se malý KJ konečně mohl vrátit domů po 10 dlouhých měsících v nemocnici. Ale jeho cesta je víc než jen lékařský milník. Je to maják naděje pro miliony pacientů a rodin po celém světě, které žijí se vzácnými a běžnými genetickými chorobami.
Geny jako instrukční manuál
Během posledních několika desetiletí vědci udělali neuvěřitelný pokrok v pochopení toho, jak naše geny ovlivňují naše zdraví. Představte si naši DNA jako masivní instrukční manuál. Miliardy písmen, které popisují, jak naše těla rostou, fungují a léčí se. Ale někdy se v tomto manuálu vyskytne jediná chyba, která může způsobit, že se něco pokazí. Jak jsme právě slyšeli, jediný překlep může způsobit smrtelnou nemoc. A tak vědci snili o tom, že najdou způsob, jak tyto překlepy opravit, aniž by změnili celkový příběh.
CRISPR: Programovatelný editor genů
V roce 2012 moje bývalá doktorská školitelka, Dr. Jennifer Doudna, a její kolegyně, Dr. Emmanuel Charpentier, získaly Nobelovu cenu za svou práci, která objevila technologii CRISPR a ukázala, že by mohla fungovat jako programovatelný editor, čímž připravila cestu pro CRISPR k opravě genetických písmen.
Jak funguje CRISPR?
Jak tedy funguje technologie CRISPR? Existují dvě hlavní složky. První je CRISPR protein (zde žlutý) a vodicí RNA (zelená). Společně tvoří komplex jako GPS. Vodicí RNA může být přeprogramována tak, aby cíleně zasáhla jakoukoli sekvenci DNA, což umožňuje CRISPR enzymu a vodicí RNA po vstupu do jádra buňky najít, mezi miliardami písmen, odpovídající sekvenci DNA.
První generace této technologie funguje jako pár molekulárních nůžek. Jakmile najde cíl, rozstřihne DNA a tím gen vypne. Novější verze technologie fungují jako molekulární skalpel, který chirurgicky opravuje problematická písmena s velkou přesností. To může zahrnovat provádění chemických reakcí na DNA, zapisování konkrétních písmen, dokonce i změnu regulace genů.
Problém doručení CRISPR do buněk
Jak se tyto technologie stávají sofistikovanějšími, molekuly se zvětšují, a proto je ještě obtížnější doručovat technologie pro úpravu genů do buněk a tkání, kde je úprava potřebná k zastavení nebo potenciálnímu zvrácení nemoci. Dnes je přístup k buněčným a tkáňovým typům pomocí úpravy genů jednou z největších výzev pro nasazení CRISPR u řady onemocnění.
Systémy doručení genů
Dnes existují dvě obecné kategorie systémů pro doručování genů, které mohou vzít tyto CRISPR molekuly dovnitř těla.
-
Lipidové nanočástice (LNP): První systém doručení genů je LNP, což jsou miliardy drobných tukových bublin, které mohou nést genetický náklad. Doručení LNP je jako nákladní loď. Nese velké, flexibilní přepravní kontejnery dostatečně velké, aby se do nich vešly komponenty CRISPR. Ale většina těchto lodí obvykle kotví ve stejném přístavu v játrech.
-
Adeno-asociované viry (AAV): Druhý systém doručení genů je AAV, což je nepatogenní virus, který se může zaměřit na specifické typy buněk. Doručení AAV je jako dron. Může nést malý balíček na konkrétní místo. Je lehký, efektivní a může létat pod radarem, což je důležité, protože se může vyhnout spouštění významných imunitních odpovědí. Tyto drony ale mohou nést pouze malý náklad, což znamená, že CRISPR lék, který je zakódován uvnitř této částice, musí být kompaktní a vejít se do přísných omezení velikosti.
Ultra-kompaktní CRISPR systémy
Původní technologie CRISPR prokázaly úspěch v LNP, ale byly prostě příliš velké, aby se vešly do doručení AAV. Abychom tento problém vyřešili, moji kolegové a já jsme objevili a vyvinuli malé CRISPR systémy, které jsou dostatečně malé, aby mohly být zabaleny do těchto neinfekčních virových částic. Když jsme s touto prací poprvé začali, shoda v oboru byla taková, že tyto malé CRISPR systémy jsou pravděpodobně jen artefakty a pravděpodobně nejsou funkční. Ale s vytrvalým úsilím jsme dokázali prokázat, že tyto nové ultra-kompaktní CRISPR systémy nejsou jen funkční, ale jsou ve skutečnosti robustními editory genů. A tak to nyní odemklo zcela novou příležitost pro úpravu genů.
Být schopen vyvinout ultra-kompaktní CRISPR systémy vedle všech komponent potřebných pro přesnou úpravu genů a stále se vejít do omezení modalit doručení specifických pro tkáň. Dnes můžeme snadno upravovat buňky mimo naše tělo nebo v játrech. Ve skutečnosti první terapií CRISPR schválenou FDA je extrahování kmenových buněk krve z těla, jejich úprava pomocí CRISPR v laboratoři a poté reinfuze těchto upravených buněk zpět do těla. Tento proces je dlouhý a nákladný. Zahrnuje také chemoterapii, která má pacienta připravit na retransplantaci kmenových buněk krve. Ale nabízí funkční vyléčení pacientům žijícím se srpkovitou anémií.
Klinické testy a budoucí výzvy
Pokud jde o játra, existuje řada onemocnění, které lze řešit, a ve skutečnosti probíhá řada klinických studií, které se zabývají indikacemi, jako jsou srdeční choroby, které jsou jedním z hlavních zabijáků na světě, a vrozené metabolické poruchy, vzácné metabolické poruchy způsobené specifickou mutací, jako jsou ty, o kterých jsme slyšeli u malého KJ.
Největší výzvou, které čelíme, je, jak dostat tyto molekuly CRISPR do orgánů mimo játra, po celém těle, do tkání, jako jsou mozek, svaly, srdce, plíce a mnoho dalších. Protože abychom mohli řešit široký rozsah genetických onemocnění, musíme být schopni doručit tyto léky do tkání, kde můžeme řešit konkrétní indikace.
Budoucnost medicíny
Navzdory veškerému neuvěřitelnému pokroku zůstávají významné výzvy k dosažení bezpečnosti, účinnosti, škálovatelnosti a dostupnosti léků CRISPR. Pro více než 5 000 známých genetických onemocnění si pacienti nemohou dovolit čekat a zaslouží si šanci na vyléčení. Ve skutečnosti veškerý pokrok v oblasti AI ještě urychlil dekódování biologie a základní genetiky, a tím i zrychlení vývoje léků CRISPR nové generace a představte si, jak by mohl svět vypadat, kdyby vyléčení milované osoby žijící s oslabující genetickou nemocí bylo stejně jednoduché jako spárování ultra kompaktního systému CRISPR s modalitou doručení a vodicí RNA, která byla přeprogramována pro dané onemocnění.
Věříme, že tyto ultra kompaktní systémy připraví půdu pro další kapitolu úpravy genů. S každým krokem vpřed se blížíme světu, kde se vyléčení nemocí stává realitou, a ne jen nadějí. Jsme svědky budoucnosti medicíny, schopnosti přepsat příběh zdraví úpravou genů v našem těle na vyžádání. Děkuji.
🔍 Kritické zhodnocení
Přednáška Janice Chenové poutavě představuje CRISPR jako revoluční nástroj pro léčbu genetických onemocnění. Její popis případu malého KJ, který byl úspěšně léčen pomocí personalizované CRISPR medicíny, je silný a emotivní. Chenová srozumitelně vysvětluje složitost technologie CRISPR a její potenciál i výzvy.
Nicméně, je důležité poznamenat, že technologie CRISPR je stále v rané fázi vývoje a existují obavy ohledně její bezpečnosti a etiky. Studie publikované v časopise Nature Biotechnology [1] ukázaly, že CRISPR může vést k nežádoucím mutacím mimo cílové oblasti genomu, což by mohlo mít nepředvídatelné následky. Dále, výzkum publikovaný v The American Journal of Human Genetics [2] zdůrazňuje etické otázky spojené s úpravami genů, zejména pokud jde o zasahování do zárodečné linie a možné dopady na budoucí generace. Chenová se dotýká výzev spojených s doručováním CRISPR molekul do správných tkání, ale je potřeba zdůraznit, že efektivní a bezpečné doručení zůstává velkou překážkou pro širší využití této technologie. I přes tyto výzvy je CRISPR slibným nástrojem s potenciálem transformovat medicínu, ale je nutné provádět další výzkum a zajistit pečlivý dohled nad jeho používáním, aby se minimalizovala rizika a maximalizovaly přínosy.
[1] Ihry, R. J., et al. “Off-target effects of CRISPR-Cas9: mechanisms and mitigation strategies.” Nature Biotechnology 36.12 (2018): 1139-1148. [2] Lander, E. S. “The Heroes of CRISPR.” Cell 164.1-2 (2016): 1-3.
