Jak můžeme zvrátit stárnutí?
📊 Souhrn
Ronald DePinho ve své přednášce otevírá téma stárnutí, které se týká nás všech a je podhoubím mnoha závažných onemocnění. Vysvětluje, že doposud popisná definice stárnutí jako postupné hromadění poškození a ztráty funkcí není pro vědecký výzkum dostačující. Naštěstí, pokrok v posledních desetiletích odhalil hallmarky stárnutí, jako jsou poškození DNA, chronický zánět, pokles mitochondriální funkce, senescentní buňky a zkracování telomer. Právě telomery, koncové části chromozomů, hrají klíčovou roli v udržování stability genomu a regulaci genové exprese spojené s mladistvým stavem buňky.
DePinho se zaměřuje na enzym telomerázu, který udržuje telomery. Ukazuje, že jeho hladina s nástupem stárnutí klesá. Jeho tým identifikoval sloučeninu, kterou nazval TAQ (Telomerase Activating Compound), která dokáže obnovit hladinu telomerázy na mladistvou úroveň. Experimenty na myších prokázaly, že TAQ zlepšuje kognitivní funkce, snižuje zánět, zvyšuje svalovou sílu a zlepšuje imunitu. Navíc, u myší s genetickou predispozicí k Alzheimerově chorobě TAQ snížil akumulaci amyloidu a neurozánět. DePinho uzavírá, že stárnutí nemusí být nevyhnutelné a že věda má potenciál prodloužit naše zdravé roky života.
📝 Přepis
Přišel jsem, abych vám pověděl o něčem, co se týká nás všech a čemu nikdo neunikne. Stárnutí bylo po tisíciletí záhadou, ale nyní se dostává do popředí a já vám chci říct o některých opravdu vzrušujících věcech, které podle mě změní lidskou zkušenost. Jak jsem zmínil, nikdo neuteče. Je to nemoc, která ve skutečnosti podporuje mnoho závažných onemocnění. Rakovina, cukrovka, srdeční choroby a Alzheimerova choroba. Procesy, které jsou základem stárnutí, také podněcují tato konkrétní onemocnění. Nyní se jedná o velmi významný ekonomický a sociální problém, protože v současnosti je na světě 1,2 miliardy jedinců starších 60 let. Významné je, že po 60. roce se geometricky zvyšuje výskyt těchto onemocnění každých pět let. Po 60. roce se incidence těchto onemocnění zdvojnásobuje a vyvrcholí celoživotním rizikem 40 % jedinců, že onemocní rakovinou. Jeden z dvou mužů, jedna ze tří žen. Nebo. Výskyt demence je také významný, přičemž téměř 40 % lidí zažívá nějakou formu demence do 85 let. To jsou závažné problémy. Otázkou je, co přesně je stárnutí?
Až do několika desetiletí zpět existovala popisná definice. Postupná akumulace poškození a ztráta funkce v buňkách a orgánech v průběhu času, vedoucí k poklesu fyzických a duševních schopností a zvýšení rizika onemocnění. Upřímně řečeno, jako vědce, mi to moc nepomáhá. Pokud chcete s touto nemocí něco udělat, musíte skutečně porozumět molekulárním a buněčným mechanismům, které tuto nemoc řídí. To by vám umožnilo terapeuticky zasáhnout. Nyní se ukazuje, že za posledních pár desetiletí došlo k velkému pokroku. Stejně jako u rakoviny. Víme, že mutace způsobují rakovinu a tyto mutace instruují hostitele, aby vytvořil podpůrné prostředí pro vytvoření nádoru. Známe pravidla a to vedlo k terapeutickým zásahům. Stejným způsobem víme, jaké jsou hallmarky stárnutí a ty jsou zde graficky znázorněny.
Hallmarky stárnutí
Máme:
- Poškození DNA, akumulace poškození v průběhu času, která vede ke genomové nestabilitě.
- Máme chronický, neutuchající zánět zvaný inflammaging, který také pustoší naše orgány.
- Máme pokles mitochondriální funkce, zdroje energie našich buněk. Máme méně energie, jak stárneme.
- Také se sníženou mitochondriální funkcí máme sníženou schopnost zvládat volné radikály, které mohou také způsobit značné škody.
- Pak tu jsou tyhle zombie buňky, senescentní buňky, které se hromadí v našich tkáních, které pustoší a také vytvářejí tyto polní efekty zánětu a zranění v našich orgánových systémech, což vede k atrofii a úpadku orgánů.
- A pak, konečně, máte zkracování telomer.
Telomery
Co jsou to telomery? Telomery jsou špičky chromozomů. Pomáhají udržovat chromozomální integritu. Co se stane, když stárneme, je, že ty telomery se opotřebovávají a jsou poškozené, zkracují se, a když dosáhnou kritické úrovně poškození a zkrácení, ztratí svou funkci a chromozomy se stanou nestabilními, a to pak vyšle nebezpečný signál do buňky a buňka vlastně předčasně stárne. Takže telomery jsou obzvláště důležité a jsou také spojeny se všemi ostatními hallmarky stárnutí.
Dovolte mi říct vám něco víc o telomerách, něco, co studujeme už několik desetiletí. Existuje enzym, který byl objeven, ve skutečnosti za jeho objev byla udělena Nobelova cena. Je to enzym, který udržuje telomery. Katalyzuje přidávání telomerových repetic k udržení délky a funkce telomery. Před několika lety jsme objevili, že existuje funkce přiživování se pro TERT (telomerase reverse transcriptase), protože se spojuje s transkripčními faktory, které regulují geny. A ukazuje se, že tyto geny jsou geny, které regulují proces stárnutí. Máte tyto dvě hlavní funkce udržování chromozomální integrity a také udržování programu genové exprese, který je ve skutečnosti spojen s mladistvým stavem buňky.
Co se však stane, a ukázali jsme to před několika lety, je, že hladiny telomerázy reverzní transkriptázy akutně klesají s nástupem stárnutí. To pak uvede do pohybu celou kaskádu událostí, které vedou k hallmarkům stárnutí. Otázkou je, zda bychom to mohli zvrátit, mohli bychom také zmírnit nebo zvrátit proces stárnutí?
Poté jsme se zeptali, zda existují léky, které bychom mohli potenciálně vyvinout k restartování systému stárnutí? Můžeme obnovit tyto mladistvé hladiny telomerázy reverzní transkriptázy ve všech buňkách těla? Prozkoumali jsme asi milion sloučenin pomocí technologie vysoké propustnosti. Identifikovali jsme dvě sloučeniny, které byly velmi strukturálně příbuzné jedna druhé a dělaly totéž. Tato sloučenina, kterou jsme nazvali TAQ pro tert activator compound, obnovila hladiny TERT na mladistvé úrovně. Také pronikla do všech buněk, včetně překonání hematoencefalické bariéry, což je opravdu důležité, protože stárnutí mozku je kritickým aspektem patologie, kterou zažíváme. A má velmi krátký poločas rozpadu, ale stačí ji podávat třikrát týdně. A pak jsme to posunuli do zajímavé sady experimentů.
První experiment spočíval v léčbě myší počínaje 22 měsíci věku. U lidí je nástup stárnutí 50 let plus minus 5 let, v závislosti na vašem životním stylu. Myší ekvivalent je 18 měsíců věku. Léčbu jsme skutečně zahájili u myší, kterým bylo 22 měsíců věku, což je ekvivalent někomu v 70 letech. Poté jsme je léčili šest měsíců a zkoumali hallmarky stárnutí ve věku 28 měsíců, což je ekvivalent pro někoho v 90 letech.
Výsledky experimentu
Co jsme zjistili? Výsledky byly ohromující. To, co zde vidíte, je oblast mozku zvaná hippocampus, která je důležitá pro pracovní paměť. Pro pracovní paměť musíte udržovat tvorbu nových neuronů po celý život. Například chemo mozek vymaže tyto nové neurony a ovlivňuje paměť, exekutivní funkce. To, co zde vidíte u zvířat léčených TAQ, je, že vidíte tyto hnědé obarvené buňky. To je skvrna pro novorozené neurony. A chybí u kontrolních zvířat, která jsou zcela stará.
Kromě těchto výsledků jsme zjistili, že ovlivňujeme všechny hallmarky stárnutí. Zlepšili jsme učení a paměť. Eliminovali jsme senescentní buňky, ty zombie buňky. Snížili jsme zánět, zvýšili jsme neuromuskulární funkci. Takže zvýšená síla, což je hlavní problém u starých. Takže tato atrofie svalů, sarkopenie, je hlavní příčinou morbidity a mortality u starých lidí. Takže zvýšená svalová síla, rovnováha, rychlost, koordinace. A také jsme zlepšili imunitu, aby mohli bojovat s infekcemi i s rakovinou pomocí svého imunitního systému. Eliminovat by bylo usilující rakovinné buňky. A nebyly žádné vedlejší účinky, protože opět krátký poločas rozpadu, pouze třikrát týdně, to stačilo k tomu, aby se hladiny TERT zvýšily. A pak, než se znovu snížily, jsme podávali a tak dále, a tak dále.
To nás učí, že můžeme skutečně ovlivnit proces stárnutí prostřednictvím vědy. Můžeme si představit, že by to mohlo mít významný dopad i na ty velké čtyři nemoci, jako je Alzheimerova choroba. Mechanizmy, které řídí proces stárnutí, jsou stejnými podněcovateli, které také řídí tyto choroby související s věkem.
Poté jsme se zeptali, co kdybychom vzali myši, které byly geneticky upraveny se změnami v jejich DNA, které je predisponují k rozvoji klasické Alzheimerovy choroby, jak ji vidíte u lidí. Tyto myši byly poté léčeny kolem začátku patologie, asi ve věku šesti měsíců, a poté léčeny tři až šest měsíců a analyzovány. Ukážu vám jen dva údaje. Jednou z věcí, která se děje u Alzheimerovy choroby, je, že se hromadí amyloid, tato proteinová hmota, která v podstatě nakonec zničí vaše neurony, a vy se vyvinete v tyto plaky. A můžete snadno vidět, že kontrolní zvířata měla plaky, zatímco zvířata léčená TAQ měla výrazně snížené množství amyloidu. A pak byl také menší neurozánět, který je spoluspiklencem při řízení patologie onemocnění. A to, co zde vidíte, jsou tyto hnědé buňky, které jsou obarvené. Toto jsou takzvané mikroglie, jsou to zánětlivé buňky těla. A můžete se podívat. Vypadají naštvaně a vytvářejí veškerý tento polní efekt a cytokiny, které jsou ve skutečnosti škodlivé pro neurony. A můžete zde vidět, že to bylo do značné míry potlačeno u zvířat, která byla léčena TAQ.
A tak si můžeme představit, že stárnutí není něco nevyhnutelného, že můžeme prodloužit naše zdravé rozpětí, naše roky zdravého života, za tento přechod, kde máme tento pokles ve všech těchto mechanismech, které řídí proces stárnutí a jsou základem rakoviny, cukrovky, srdečních chorob a Alzheimerovy choroby. Spíše než reagovat na tyto nemoci, můžeme je ve skutečnosti uříznout u jejich zdroje a zachytit proces. Od samého začátku si můžeme představit, že stárnutí není prostě nevyhnutelné, ale je to biologie a ve vědě víme, že pokud rozumíme mechanismům biologie, můžeme skutečně změnit trajektorii tohoto biologického procesu. Takže biologie může padnout pod údery vědy, nemoc se může ohnout pod údery vědy. A tak můžeme přemýšlet o léčbě hlavních příčin stárnutí a poté uvést éru regenerativní medicíny na rozdíl od reaktivní medicíny péče o nemocné, která by vedla ke stlačené úmrtnosti, protože nemluvíme o délce života, která se liší od rozpětí zdraví, ale znamenalo by to, že byste měli mnohem, mnohem více let zdravého života a pokračovali a představovali si, že vám bude 90 a budete hrát obruče se svými vnoučaty a protančíte svůj život a . A dobře se bavte a buďte produktivní. Ale, víte, můžete mít i jiný pohled. A nechám vás s jedním posledním pohledem. Stephen Colbert je ten, který má často opačný názor než všichni ostatní. Mockrát děkuji.
🔍 Kritické zhodnocení
Přednáška Ronalda DePinha podává slibný pohled na budoucnost medicíny a možnost ovlivnění stárnutí. Koncept zacílení na základní mechanismy stárnutí, jako jsou telomery a záněty, je v souladu s moderními gerontologickými výzkumy.
Podle studie The Hallmarks of Aging (López-Otín et al., 2013), je stárnutí komplexní proces ovlivněný molekulárními a buněčnými poškozeními, což podporuje DePinhův pohled na stárnutí jako na proces, se kterým lze skrze vědu pracovat. Nicméně, je důležité zdůraznit, že výzkum prezentovaný v přednášce je převážně na zvířecích modelech. Ačkoliv jsou výsledky slibné, účinnost a bezpečnost TAQ u lidí musí být ještě prokázána klinickými studiemi.
Další studie publikovaná v Nature Reviews Drug Discovery (de Magalhães, 2023) upozorňuje na rizika a výzvy spojené s vývojem léků proti stárnutí, včetně etických otázek a potenciálních vedlejších účinků. Zatímco snaha o prodloužení zdravého života je chvályhodná, je nutné postupovat opatrně a zajistit, aby nové terapie byly bezpečné a dostupné pro všechny.
Zdroje:
- López-Otín, C., Blasco, M. A., Partridge, L., Serrano, M., & Kroemer, G. (2013). The hallmarks of aging. Cell, 153(6), 1194-1217.
- de Magalhães, J. P. (2023). Anti-aging drugs: reality, promise, and challenges. Nature Reviews Drug Discovery, 22(1), 7-8.
